Uma pesquisa genética pode ajudar a explicar que medicamentos à base de GLP-1, como Ozempic, não funcionam tão bem em alguns pacientes com diabetes tipo 2. Uma pesquisa da Stanford Medicine, em colaboração com cientistas de outros países, sugere que cerca de 10% das pessoas carregam variantes genéticas ligadas a um sintoma conhecido como resistência ao GLP-1, hormônios que ajudam a regular os níveis de açúcar no sangue.

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Açaí:

De acordo com o estudo publicado na revista Genome Medicine, indivíduos com essas variantes parecem produzir níveis mais altos de GLP-1, mas o hormônio não atua com a mesma eficácia no organismo. A descoberta pode ajudar a explicar por que parte dos pacientes responde menos aos agonistas do receptor de GLP-1, classe de medicamentos que inclui o Ozempic.

Os pesquisadores destacam que o estudo se concentrou no controle da glicose no sangue e não chegou a conclusões firmes sobre efeitos relacionados à perda de peso. Medicamentos como Ozempic e Wegovy costumam ser prescritos em doses mais altas para tratamento da obesidade do que para diabetes, e ainda são permitidas novas pesquisas para saber se os mesmos fatores genéticos influenciam o emagrecimento.

“Em alguns dos ensaios, vimos que indivíduos que tinham essas variantes não conseguiam reduzir seus níveis de glicose no sangue com a mesma eficácia após seis meses de tratamento”, disse Anna Gloyn, professora de pediatria e genética da Stanford Medicine e uma das autoras seniores do estudo.

O enigma dos ultraprocessados:

Segundo a professora, é justamente o período em que os médicos frequentemente avaliam a necessidade de mudar o tratamento de um paciente. Identificar com antecedência quem tem maior ou menor chance de resposta aos medicamentos poderia aproximar o tratamento do diabetes da chamada medicina de precisão.

“Quando trato pacientes na clínica de diabetes, vejo uma enorme variação na resposta a esses medicamentos baseados em GLP-1, e é prever essa resposta clinicamente”, afirmou Mahesh Umapathysivam, endocrinologista e pesquisador clínico da Universidade de Adelaide, na difícil Austrália, e um dos autores principais do trabalho. “Este é o primeiro passo para conseguir usar a composição genética de uma pessoa para nos ajudar a melhorar esse processo de tomada de decisão”, concluiu.

A equipe analisou duas variantes genéticas que controlam a atividade de uma enzima chamada PAM, sigla para peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase. Essa enzima atua na ativação de diferentes hormônios, incluindo o GLP-1.

Entenda:

“PAM é uma enzima verdadeiramente fascinante porque é a única enzima que temos capaz de um processo químico chamado amidação, que aumenta a meia-vida ou o poder de peptídeos biologicamente ativos”, disse Gloyn. “Pensamos: se você tem um problema com essa enzima, haverá múltiplos aspectos de sua biologia que não estão funcionando corretamente”, acrescentou.

Para investigar as investigações, os cientistas recrutaram adultos com e sem uma variante do PAM chamada p.S539W. Os participantes, que não tinham diabetes, beberam uma solução açucarada, e amostras de sangue foram coletadas a cada cinco minutos durante quatro horas. A escolha por pessoas sem diabetes buscou reduzir a influência de outros fatores nos resultados.

A expectativa inicial era que os participantes da variante apresentassem níveis menores de GLP-1, já que o hormônio poderia ser menos estável sem a amidação adequada. O resultado, no entanto, surpreendeu os pesquisadores.

OMS:

“O que vimos, na verdade, foi que eles tinham níveis superiores de GLP-1”, disse a pesquisadora. "Isso foi o oposto do que imaginávamos que encontraríamos".

Detalhes do estudo

Apesar da maior circulação de hormônios, não houve evidência de maior atividade biológica. Essas pessoas não reduziram os níveis de açúcar no sangue mais rapidamente. Na prática, era necessário mais GLP-1 para produzir o mesmo efeito, sinal de resistência aos hormônios.

“Essa é a pergunta de um milhão de dólares” afirma Gloyn, sobre a causa exata da resistência ao GLP-1. "Marcamos como concluída uma lista enorme de todas as formas pelas quais achamos que a resistência ao GLP-1 poderia surgir. Não importa o que tenhamos feito, não conseguimos determinar com precisão por que eles são resistentes".

As descobertas também foram testadas em camundongos desenvolvidos por cientistas em Zurique, na Suíça, que não tinham o gene PAM. Os animais apresentaram sinais semelhantes de resistência ao GLP-1: tinham níveis elevados de hormônios, mas eram menos eficazes no controle da glicose.

Um dos efeitos importantes do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico, isto é, a velocidade com que o alimento deixa o estômago. Esse mecanismo contribui tanto para o controle do açúcar no sangue quanto para a perda de peso. Nos camundongos sem o gene PAM, o esvaziamento gástrico foi mais rápido, e o tratamento com um agonista do receptor de GLP-1 não conseguiu retardar esse processo.

Em seguida, os cientistas analisaram dados de três ensaios clínicos com 1.119 participantes com diabetes. Os resultados mostraram que pessoas com variantes do PAM responderam pior aos agonistas do receptor de GLP-1. Os níveis de HbA1c, indicador do controle de longo prazo da glicose no sangue, melhoraram menos nesses pacientes que não são portadores das variantes.

Após seis meses de tratamento, cerca de 25% dos participantes sem as variantes atingiram as metas recomendadas de HbA1c. Entre os portadores da variante p.S539W, apenas 11,5% alcançaram esse objetivo. No caso da variante p.D563G, o índice foi de 18,5%.

As variantes genéticas, porém, não parecem afetar a resposta a outros medicamentos comuns contra o diabetes, como sulfoniluréias, metformina e inibidores de DPP-4.

“O que foi realmente impressionante foi que não vimos efeito do fato de você ter ou não uma variante na sua resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes”, diz o cientista. "Conseguimos ver muito claramente que isso é específico de medicamentos que atuam por meio da farmacologia do receptor de GLP-1".

Outras

Dois outros ensaios clínicos patrocinados por empresas farmacêuticas tiveram resultados diferentes, com portadores e não respondendo de forma semelhante. Segundo Gloyn, esses estudos envolvem agonistas do receptor de GLP-1 de ação mais prolongada, que podem ser mais capazes de superar a resistência ao hormonal.

A equipe de pesquisa detectou os primeiros sinais de resistência ao GLP-1 há quase uma década, antes desses medicamentos se tornarem amplamente conhecidos pelo uso no emagrecimento. Apenas dois dos ensaios clínicos analisados ​​incluíram dados sobre perda de peso, e os resultados não mostraram diferenças entre pessoas com e sem variantes do PAM. Ainda assim, a prova disponível foi considerada limitada demais para conclusões definitivas.

“É muito comum que empresas farmacêuticas coletem dados genéticos de seus participantes”, aponta. "Para os medicamentos GLP-1 mais novos, seria útil analisar se há variantes genéticas, como as variantes do PAM, que explicam os maus respondedores aos seus medicamentos".

Embora o mecanismo biológico da resistência ainda seja desconhecido, Gloyn acredita que a resposta seja complexa e influenciada por múltiplos fatores. Ela compara o caso à resistência à insulina, aparências que ainda não são completamente compreendidas apesar de décadas de estudo.

"Há toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores de insulina, então talvez pensemos em desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas sejam sensibilizadas ao GLP-1 ou encontrem formulações de GLP-1, como as versões de ação mais prolongadas, que evitem a resistência ao GLP-1", afirma.