O diretor ficou famoso por seus filmes "Veludo azul" ("Blue velvet", 1986) e "Cidade dos sonhos" ("Mulholland Drive", 2001), além da série televisiva "Twin Peaks" (1990), que explora o sofrimento humano oculto no cotidiano norte-americano.

Lynch revelou sua doença em agosto do ano passado — a relação com o cigarro começou aos 8 anos, segundo relatos próprios —, comunicando também que não conseguiria mais dirigir filmes.

Interessado inicialmente em artes visuais, Lynch fez filmes que também se tornaram famosos por um grande experimentalismo visual e narrativo. Suas obras eram muitas vezes permeadas por imagens surrealistas e saltos temporais, misturando os gêneros terror, policial e romance.

Com um estilo próprio, ele teve o nome usado como adjetivo — seus filmes passaram a ser descritos como "lynchianos".

Em seu último filme, "Império dos sonhos" ("Inland empire", 2006), Lynch abandonou o uso de película para filmar com uma Sony PD150, câmera digital doméstica, sendo um dos primeiros cineastas a adotar a tecnologia.

Sua carreira não se limitou ao cinema e inclui obras em diferentes meios, desde a produção de clipes musicais a pinturas, instalações, videoarte e composições musicais.